始皇帝九年（前238年），秦王政在雍城蕲年宫举行冠礼。嫪毐动用秦王御玺及太后玺发动叛乱，攻向蕲年宫。秦王政早已在蕲年宫布置好三千精兵，打败叛军。嫪毐转攻咸阳宫，那里也早有军队，嫪毐一人落荒而逃，没过多久便被逮捕。

    秦王政将嫪毐车裂，曝尸示众；又把母亲赵姬关进雍城的萯阳宫；摔死嫪毐与太后所生的两个私生子。

    始皇帝十年（前237年），秦王政免除吕不韦的相职，把吕不韦放逐到巴蜀。吕不韦知他与秦王政的关系已无法挽回，便饮毒酒自杀，其后，虽然秦王政听从秦国贵族所言，下了“逐客之令”，逐出六国食客，但被李斯的《谏逐客书》所劝阻，其后他还是重用了尉缭、李斯等人。

    秦王政继位时，秦国已吞并了巴、蜀、汉中，西南越过宛城到达郢都，设置了南郡；北面收上郡以东，有河东、太原、上党郡；东至荥阳。并且吞灭了二周，在其故地设置三川郡。秦王政掌权后，任用尉缭和李斯等人，积极推行统一战略。始皇帝十一年（前236年），赵、燕两国发生战争。赵国出兵攻燕，而秦国以救燕为名派王翦等将出兵分别夹攻赵国，先后攻取了赵的阏与、轑阳（南阳西北）、河间（HEB省献县东南）、安阳（河北阳原县东南）等邑，漳水流域已为秦所占有。始皇帝十三年（前234年），秦国又大举向赵国进攻，以所取的赵地建立雁门郡和云中郡。

    始皇帝十六年（前231年），魏国被迫把部分土地献秦，韩国亦被迫把南阳地献给了秦。秦派内史腾做南阳假守。始皇帝十七年（前230年），秦派内史腾攻韩，俘虏了韩王安，于韩地建置颍川郡，韩国灭亡。

    始皇帝十八年（前229年），秦将王翦率领士兵直下井陉（HEB省井陉县西），秦将杨端和率领河内兵进围赵都邯郸。赵派李牧、司马尚带领大军抵御。赵王宠臣郭开受了秦国贿赂，散布流言说李牧、司马尚谋反。赵王因此改用赵葱和颜聚代替李牧、司马尚，并且杀死李牧。始皇帝十九年（前228年），大破赵军，王翦、羌瘣尽定赵地，俘虏赵王。秦王政亲赴邯郸，坑杀了自己幼年居住邯郸时的仇家，然后从太原、上郡返回。赵公子嘉率领其宗族数百人逃到赵的代郡，自立为代王。秦国在赵都邯郸一带建立邯郸郡。

    始皇帝二十年（前227年），秦王政派大将王翦、辛胜攻燕国。燕、代两国发兵抵抗，被秦军败于易水以西。次年，秦军攻下燕都蓟城。燕王喜迁都到辽东。秦将李信带兵追击，燕王喜听从代王嘉的计策，杀太子丹，把太子丹的首级献给秦求和。

    始皇帝二十一年（前226年），韩国都城发生叛乱，秦国出兵平定韩的叛乱，乘机处死韩王安。

    始皇帝二十二年（前225年），秦王政派将军王贲攻魏，包围了魏都大梁（KF市），引黄河水灌城，三个月大梁城坏，魏王出降，魏国灭亡。

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